不孕不育的治疗需规范有哪些

　　女性不孕症占育龄妇女的10％～25％，且近年有增加的趋势，其病因复杂多样。许多不孕症患者虽经过子宫输卵管碘油造影（HSG）、内分泌检测、B超监测排卵等检查仍不能明确病因，从而不能更好地指导治疗。此就不孕症的诊治规范进行相关介绍。　　一、不孕症诊断标准：　　教科书定义：一对有正常性生活的配偶，同居没有避孕在两年后仍不怀孕。　　WHO 定义：一对有正常性生活的配偶，同居无避孕措施一年未孕（现多采用）。　　二、不孕与不育：　　（一）概念　　不孕（ infecundity or sterility ）：指没有受孕能力，根本不能生育下一代或从未怀孕。　　不育（ infertility ）：指实际上或临床上未能生育，生育下一代的能力受限。　　（二）分类　　原发性不孕症：该女性从未怀孕过。　　继发性不孕症：该女性怀孕过，包括流产和异位妊娠，但不一定是同一配偶。　　原发性不育症：该男性从未使任何女性怀孕过。　　继发性不育症：该男性曾使女性怀孕过，但不一定是现配偶。　　三、不孕症流行病学：　　（一）发病率　　 8.4％ （1995）；　　北欧 8.4～21％ （1994）；　　发展中国家 10～30％ （1995）；　　重庆 8.4％ （2006）；　　中国 10～15％ （2007）。　　（二）全球不孕症发病率增高的原因　　1、妇女社会地位的改变，婚姻和生育延迟；　　2、避孕方法的广泛采用；　　3、人工流产的失控；　　4、环境和生态问题的严峻（精子质量下降）；　　5、经济条件的恶化 ( 贫富差距和医疗费用↑）。　　四、不孕症的病因：　　（一） 排卵原因　　1、类型　　由排卵原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括：卵巢早衰、多囊卵巢综合征、性腺发育不良、卵泡黄素化不破裂综合征、高泌乳素血征和垂体衰竭、黄体功能不足、低促性腺激素等。　　2、排卵障碍（ WHO 分型）　　Ⅰ型：内源性促性腺激素降低、内源性雌激素水平极低（低促性腺激素性腺发育不良）；　　Ⅱ型：促性腺激素相对正常或升高但有一定的内源性雌激素；　　Ⅲ型：卵巢早衰（高促性腺激素性腺发育不良）。　　（二）盆腔原因　　由盆腔原因导致的不孕约占 30％～40％ ，主要包括： 输卵管因素（不通，积水或梗阻）；盆腔粘连；子宫内膜异位症；子宫因素（子宫肌瘤；子宫畸形）等。　　（三）男性原因　　由男性原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括： 遗传性疾病（性染色体、常染色体异常）；内分泌功能障碍（性腺、甲状腺、垂体、肾上腺）；生殖器官感染（结核、附睾睾丸炎、前列腺炎）；性功能障碍（阳痿、不射精、逆行射精）；精索静脉曲张（中、重度）。　　男性原因导致的精液改变，如少精症；弱精症；畸精症；无精症（梗阻性，生精障碍）。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤（射线，电磁波，化疗药物）等。　　（四）免疫原因　　由免疫原因导致的不孕约占 10％～20％；部分人只是受孕能力较弱；大部分人可能是与年龄有关；其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。　　（五）不明原因　　由不明原因导致的不孕约占 10％～20％ 。　　（六）生殖道或器官发育异常　　由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1％～0.1％ ，主要包括：女性生殖器官发育异常（外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常）；男性生殖器官发育异常（阴茎、睾丸、尿道发育异常）；两性畸形。　　五、诊断：　　（三）男性原因　　由男性原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括： 遗传性疾病（性染色体、常染色体异常）；内分泌功能障碍（性腺、甲状腺、垂体、肾上腺）；生殖器官感染（结核、附睾睾丸炎、前列腺炎）；性功能障碍（阳痿、不射精、逆行射精）；精索静脉曲张（中、重度）。　　男性原因导致的精液改变，如少精症；弱精症；畸精症；无精症（梗阻性，生精障碍）。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤（射线，电磁波，化疗药物）等。　　（四）免疫原因　　由免疫原因导致的不孕约占 10％～20％；部分人只是受孕能力较弱；大部分人可能是与年龄有关；其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。　　（五）不明原因　　由不明原因导致的不孕约占 10％～20％ 。　　（六）生殖道或器官发育异常　　由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1％～0.1％ ，主要包括：女性生殖器官发育异常（外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常）；男性生殖器官发育异常（阴茎、睾丸、尿道发育异常）；两性畸形。　　六、治疗　　（一）排卵障碍的治疗　　1、一般治疗　　（1）改变生活方式和节奏；　　（2）舒缓精神紧张和心理压力；　　（3）肥胖病人（PCOS）适当增加运动，减轻体重 10～15％ 。　　2、持续性无排卵或 PCOS ――药物治疗　　（1）诱导排卵促进怀孕：克罗米芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑）、 HMG 、 SH 、 HCG ；　　（2）胰岛素增敏剂：二甲双胍的使用；罗格列酮等其它剂型；　　（3）降低雄激素：达英 -35 或其它避孕药、氨体舒通。　　（二） 克罗米酚 （Chlomiphene，CC）　　1、CC 概述　　（1）机制：在下丘脑和垂体，与 E2 竞争受体，但不发挥 E2生物学作用；　　（2）方法：月经第 5 天起克罗米酚 50～150mg/ 日× 5 天；　　（3）监测： BBT 或 B 超或周期 21 天时测定 P 明确是否排卵；　　（4）效果：排卵率 70～75 ％，妊娠率 20～30％。70％ 妊娠在有效治疗的 3 个月内；　　（5）副作用：颜面潮红、卵巢肿大、下腹隐痛、恶心。应特别注意 OHSS 的发生。　　2、排卵效果预测　　（1）与卵巢 PCO 改变类型有关；　　（2） BMI ↑，反应性差；　　（3）卵巢体积越大，卵泡数越多，反应越差；　　（4）与LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS 值有关。　　3、妊娠率低的原因　　（1） 30 ％发生 LUF；　　（2）一部分病人内膜发育差7mm；　　（3）宫颈粘液稠；　　（4）处理：月经第 9 天开始，补充戊酸雌二醇 1～2mg/ 日，连用28天。　　4、CC 抵抗的原因和定义　　5、HCG 的应用　　（1）肌注 HCG 促排卵标准：至少一个卵泡直径大于17mm；　　（2）不注射 HCG 的标准： 3 个或更多卵泡直径＞16mm 及 / 或 4 个卵泡直径＞14mm 或雌激素水平超过3000pmol/L；　　（3）取消周期的标准：刺激第 8 天如多于 7 个卵泡直径＞8mm。　　6、CC 抵抗治疗　　（1）一级治疗　　达英-35、二甲双胍、达英 -35+ 二甲双胍、来曲唑、 HMG 。　　（2）二级治疗　　lap 卵巢打孔术、小卵泡穿刺术、 IVM-ET 。　　7、CC 合并疗法　　（1） CC ＋ HCG ：　　优势卵泡径≥ 20mm， HCG5000～10000IU ，确认排卵后黄体支持： HCG 2000IU 1/3 日× 4 次。　　（2） CC ＋糖皮质激素疗法：（DHA ，DHAS ）　　机制：抑制肾上腺雄激素分泌，降低 LH/FSH ，改善正反馈机能；　　适应证：单独 CC 无效，肾上腺性雄激素高的病人，DHA、DHAS↑　　方法：月经第二天 “泼尼松龙” 5mg/ 日× 10～14 天；月经第 5 天 CC 100mg/日×5 天　　CC+HMG：强力促排卵方法，慎用！　　（三）芳香化酶抑制剂 - 来曲唑（ letrozole ）　　1、来曲唑概述　　来曲唑为特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂。　　促排卵机制：抑制雄烯二酮（A）和睾酮（T）向雌酮（E1）和雌二醇（E2）转换，促进卵泡发育。　　方案：月经周期第 3～7 天， 2.5mg～5mg/ 日或月经周期第 3 天单次 20mg。　　治疗时间：6 个月？　　2、来曲唑的优点　　（1）几乎 100 ％生物利用度；　　（2）半衰期约 45 小时，经肝清除；　　（3）无周围抗雌激素作用，对雌激素靶器官不会产生不利影响，不影响子宫内膜厚度、可改善内膜血流；　　（4）单卵泡排卵、不增加多胎妊娠及 OHSS ；　　（5）联合促性腺激素时减少 45～55 ％ FSH 用量；　　（6）改善卵巢反应不良者促排卵效果及妊娠结局。　　3、来曲唑的副作用　　（1）潮热；　　（2）胃肠道反应（恶心、呕吐）；　　（3）腿抽筋。　　健康生殖年龄妇女短期应用来曲唑诱导排卵是安全的。下丘脑、垂体、卵巢功能衰竭无排卵，无效！　　4、FSH / HMG ＋ HCG　　（1）低剂量方法：FSH / HMG，75IU/ 日，直至优势卵泡直径达18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU；　　（2）渐减给药方法：月经第5 天开始，150IU～225IU，3 天后改75IU～150IU，优势卵泡≥18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU；　　（3）脉冲给药方法：HMG150IU＋0.8ml 生理盐水注入泵，50 μl/90 分妊娠率高，OHSS 低，但繁琐，难接受。　　5、IVF-ET 中的超促排卵方案　　（1）黄体期长方案：月经前一周或黄体中期给GnRHa，10～14 天达到垂体降调节后给Gn。　　（2）卵泡期长方案：月经第一天给GnRHa，15～18 天达到垂体降调节后给Gn，缺点：用药量大，难以避免起暴效应（flare up）负面影响。　　临床上多采用长方案！　　（3）短周期方案：月经周期第1天给 GnRHa ，持续至ＨＣＧ日，月经周期第4天给 Gn ，适用于卵巢储备功能低下者；　　（4）超短周期方案：于月经周期第2天给 GnRHa （短效）3～4天，月经周期第4天给 Gn 。　　短周期方案妊娠率较低，临床较少采用！　　6、拮抗剂思则凯（Cetrotide）方案　　早晨用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 或第 6 天（约在卵巢刺激开始后 96～120 小时）开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的当日（包括诱发排卵当日）。　　晚间用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 天（约在卵巢刺激开始后 96～108 小时）开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的前一夜。　　（四）持续性无排卵或 PCOS ――手术治疗　　1、腹腔镜下多囊卵巢打孔术― LOD （ laparoscopic ovarian drilling ）　　打孔→激光、电灼、穿刺　　机制： LH 水平→术后 24 ～ 48 小时下降　　LH 脉冲→振幅↓→睾酮和雄烯二酮浓度↓ →一过性抑制素浓度低下→ GnRH 试验反应正常→排卵　　已有致卵巢功能低下报告，慎用！　　LOD 技术要求：单极电凝， 40W 电凝，每侧卵巢打孔≤ 7 个，每个孔接触 2 秒，孔深 2～4mm ，电凝避开卵巢门（避免卵巢早衰）。　　2、卵巢契形切除术（已少采用）　　（五）持续性无排卵或 PCOS ――助孕治疗　　1、诱导排卵＋宫腔内人工授精；　　2、体外受精－胚胎移植。　　（六）黄体支持　　1、黄体酮制剂：注射黄体酮 20～40mg / 日或阴道纳入黄体酮栓剂 400mg/ 日；　　2、HCG 制剂：肌肉注射 HCG 2000iu/ 隔日；　　3、其它孕激素制剂：口服达芙通 10mg，3/ 日。　　（七）盆腔因素　　1、输卵管成形和造口术；　　2、输卵管积水切除术；　　3、盆腔粘连分离术；　　4、子宫内膜异位病灶烧灼术；　　5、卵巢囊肿剥除术；　　6、子宫肌瘤剜除术。　　（八）免疫因素　　1、制定一个三个周期的治疗方案；　　2、抑制自身免疫性抗体的治疗：预防性应用阿司匹林和强的松、环孢霉素A等；　　3、主动免疫的治疗：丈夫或第三者淋巴细胞注射；　　4、被动免疫的治疗：怀孕后追加免疫球蛋白治疗；　　5、中医药的治疗：抗精子抗体阳性且滴度高可用抑抗汤等；　　6、孕激素（达芙通）的应用。　　（九）子宫内膜异位症　　1、腹腔镜或开腹手术；　　2、药物治疗（内美通、GnRH 等）；　　3、辅助生殖技术（ART）。　　（十）不明原因不孕症　　1、诱导排卵＋指导同房；　　2、诱导排卵＋宫腔内人工授精；　　3、体外受精－胚胎移植。　　（十一）男性不育的治疗　　1、轻度少精症、弱精症、畸精症：监测排卵＋指导同房，诱发排卵＋人工授精；　　2、中度少精症、弱精症、畸精症：体外受精－胚胎移植；　　3、重度少精症、弱精症、畸精症：单精子卵细胞质内注射；　　4、无精症（梗阻性）：附睾取精或睾丸取精 ICSI；　　5、无精症（生精障碍）：供精 IVF-ET。　　七、辅助生殖技术（ART）指征　　（一）宫腔内人工授精　　1、男性因素：如少精、弱精、液化异常、性功能障碍；　　2、宫颈因素不育；　　3、生殖道畸形及心理因素导致性交不能等不育；　　4、免疫性不育；　　5、原因不明不育。　　（二）体外受精－胚胎移植（ IVF-ET ）　　1、女方各种因素导致的配子运输障碍；　　2、排卵障碍；　　3、子宫内膜异位症；　　4、男方少、弱精子症；　　5、不明原因的不育；　　6、免疫性不育。　　（三）卵胞浆内单精子显微注射（ ICSI ）　　1、严重的少、弱、畸精子症；　　2、不可逆的梗阻性无精子症；　　3、生精功能障碍（非遗传缺陷所致）；　　4、免疫性不育；　　5、IVF 失败；　　6、精子顶体异常；　　7、需行PGD。